Edward Daniels (Teddy) dan rekan barunya yaitu Chuck, ditugaskan ke Pulau Shutter untuk menginvestigasi hilangnya seorang pasien rumah sakit jiwa Ashecliffe dari ruang tertutup. Dr. John-lah yang mengundang kedatangan mereka berdua, namun Teddy terus mencurigai gelagat mencurigakan dia karena terus berusaha untuk menyembunyikan dokumen rahasia milik rumah sakit.
Sepanjang investigasi, Teddy dihantui oleh mimpi buruk akan masa lalunya, Dolores, yang mati terbakar 2 tahun yang lalu. Teddy juga memiliki motif tersembunyi untuk memenuhi permintaan investigasi ini yaitu mencari keberadaan Andrew Laeddis, yang telah menyebabkan kebakaran yang membunuh istrinya, yang dikirim ke Ascheliffe namun menghilang.
Bersama dengan rekannya, mereka berdua melakukan investigasi dan menemukan adanya misteri kelam pada Pulau Shutter beserta para penduduknya, entah itu para perawat ataupun pasiennya, bahkan para polisi. Dikarenakan badai besar dan satu-satunya alat transportasi keluar masuk pulau adalah sebuah ferry yang dijaga polisi, Teddy kini terperangkap di dalam Pulau Shutter. Apakah Teddy berhasil keluar dengan pikiran yang masih waras dari pulau ini?
